使用 IVIG 治療重症肌無力

( 摘錄自新光藥訊 84 年 4 月 )許世昌藥師

前言:

藥師都知道 Pyridostigmine （ Mestinon ） 用來治療 Myasthenia Gravis （ MG ） -- 重症肌無力。對於 IVIG 用在 MG 上就相當陌生了， 況且 IVIG 的適應症也僅在於 Thrombocytopenia Immunodefiency syndrome, Chronic lymphocytic leukemia 。 所以藉此摘譯一些相關的報導與各位藥師分享。

Myasthenia Gravis

當然我們先從 Myasthenia Gravis （ MG ）介紹起， 它是一種神經肌肉間隙（ Neuromuscular junction ）的自我免疫系統的毛病。特點在骨骼肌肉的無力及疲乏， 早期出現的典型症狀是複視（ diplopia ）及眼瞼下垂（ ptosis ），四肢也感到無力， 甚致影響到呼吸肌肉及吞嚥的肌肉。神經肌肉的疲乏可以被重複使用而加強無力， 但可藉著休息而獲得舒解。超過 90% 的 MG 病人經過適當治療，可以過完全正常人的生活。 但是非常成功的治療目標，現在並沒有達到，因為許多病人仍需冒著藥物高副作用的危險持續服藥。 現在有４種治療方式可供利用。（ 1 ）使用抗乙醯膽鹼酵素的作用劑（ 2 ）外科胸腺切除（ 3 ） 使用免疫抑制劑（ 4 ）血漿置換（ plasmapheresis ）降低或除去循環中的抗體。

病理

MG 合理的治療，必須清楚 MG 的病因在那裡。 這 MG 主要的異常在於神經肌肉間隙的乙醯膽鹼的接受體（ AChRs ）減少。 如此導致神經肌肉傳遞功能受損，進一步產生無力及肌肉疲乏。抗體在這過程中扮演十分重要的角色， 抗 --AChR 的抗體在超過 80% 的 MG 病人被偵測出來。 這些自體生成的抗體使得乙醯膽鹼接受體（ AChR ）數目減少。雖然抗 --AChR 的抗體與 MG 的病因有關， 但它們的血清濃度卻與病人的臨床狀況沒有絕對關係。不管如何，在治療上若抗 --AChR 抗體數能減少， 其臨床狀況也能獲得改善。

MG 的治療

在了解 IVIG 在 MG 的使用前，我們來複習一下常使用的治療方式。 如此可幫助我們明瞭 IVIG 在 MG 治療上的角色。乙醯膽鹼酵素抑制劑， 可以延長乙醯膽鹼在接受體的作用能力。這些藥物在輕微症狀下相當有效果。 但在中及重度病情其效用就不是很理想，況且在高劑量使用下有明顯副作用發生。

對於病情較嚴重的 MG 治療，策略應用是針對 MG 的不正常免疫系統反應來控制。 這些治療使用單一藥物或者是組合性給藥對大多數病人都有明顯的反應。但是這些藥物的毒性大， 使用上就被限制了。現在的治療方式有：胸腺切除， Corticosteroids （ CS ）， 非類固醇免疫抑制劑（包括 Cyclosporin ），血漿置換。

超過 75% 的 MG 病人有胸腺不正常的現象， 這些病人當中 85% 有胸腺細胞過度增生的現象（ hyperplasia ）。 所以不管是為了避免胸腺腫瘤（ thymoma ）擴大或是為了改善病人 MG 的症狀， MG 病人的胸腺往往是被切除的。但就以病情改善而言胸腺的效益性有人懷疑？ 但仍有醫生建議病人有全身無力（ generalized weakness ）， 過了青春期及小於 50 歲的病人作胸腺切除（ thymectomy ）。

至於 Corticosteroids （ CS ），達到 90% 的病人，對它有反應。 但是使用 CS 的起始時間（ onest ）很慢。它經過第一次給藥到有效改善症狀平均約需 13 天。 其長期使用的副作用如 cataracts 、 osteoporosis 、 aseptic necrosis of bone 、 ulcer disease 、 hypertension 等， 甚至有惡化病情的報告，所以使用上就需格外小心。

最常使用的非類固醇免疫抑制劑是 Azathioprine 。 它對大多數病人有效，但常常需 6 個月或更長的時間才會出現效果。所以急性症狀便無法使用。 對於 CS 是禁忌或是無效的病人 Azathioprine 是相當有用的。

Cyclosporin 被單獨或與 Prednisolone 一起使用來控制 MG ， 其效果與 Azathioprine 相似但作用要快些，通常在 1 到 3 個月內。不過它的腎毒性曾迫使病人更改治療療程。 Cyclosporin 的副作用以有高血壓、頭痛、多毛症、肝毒性等。

血漿置換能從 MG 的血清中除去抗體及一些循環上的因子。 被證實對某種病人短期有效，它仍需與其他免疫抑制劑合併使用。由於它的費用昂貴且需冒低血壓、 栓塞、低血鈣的危險，所以一年當中只能作少數次。

IVIG在MG的臨床報告

IVIG應用在MG病人身上，首次的報告出現在1982年。Fatch-Moghadam等人的報告， 42 位病人給予 7 Svedberg Molecular Sedimentation Units（ S）的IVIG 20g，一星期三次，使用2到3個禮拜， 同時給予Azathioprine。4位病人在不到14天就出現症狀改善的反應，並且發現AChR抗體下降。 在1984年Gajdos等人給予5位病人單一藥物IVIG治療。劑量在0.2~0.4gm/kg/day，連續給5天。 5位病人中有4位在不到15天內就有反應，反應期大約25天。AChR抗體被發現下降。 Ippoliti等人的報告7位病人給予0.4gm/kg/day的7S IVIG，連續給予5天，有85%的病人在不到21天內有反應， 並且持續40天。但AChR抗體在追蹤期間沒有下降。Arsura等人用7S IgG劑量為0.4g/kg/day連續給藥5天， 治療12位病人，其中8位同時給予CS90%的病人有十分明顯的症狀改善，平均在3.6天內有反應， 且持續大約60天。Beisinger等人作的實驗：20g/day，一星期三次，連續2到3個禮拜，病人數5人。 80%的病人有反應，且在14天內。Gaidos等人再給16位病人IVIG，並且同時給予Azathioprine或CS。 他們發現50%的病人，在10天內有反應。 也就在同年1987 Uchiymaya等給予6位病人低劑量的IVIG每天10g連續給5天，加上免疫抑制劑， 但沒有一位病人有反應。Cook等人報告5位人服用Azathioprine或CS，使用24g的IVIG一天，持續5天， 100%的病人在7天內有反應，反應期達60~90天。

總觀以上案例，其給予劑量，有無併用藥物，病人數有很大出入，不能作確切的結論，但大體上說有75%的病人對IVIG有反應，在所有反應病人中，大約在三個星期內出現反應，反應期從25到90天不等。 少數病人出現更長的反應期（如表一）。IVIG治療的建議劑量為：400mg/kg/day/連續給5天。

作用機轉

IVIG 在治療 MG 的機轉不是十分清楚，只能說很可能的作用是

(1) 直接阻斷掉抗體在乙醯膽鹼接受體上的效應。
(2) IVIG 內含有 Anti-iodiotype 的抗體能對抗 autoantibodies （ Anti-AChRs antibody ）或與 B 細胞的表面結合。
(3) 調節 T-lymphocyte 族群使得 Suppressor T-lymphocytes 細胞活性增強，調節能產生自體性的 B 細胞活性。
(4)IVIG 能與補體結合，減少補體與抗體的結合，進而減少損壞乙醯膽鹼接受體。
(5) 由於外來抗體（ IVIG ）大量進入體內產生回饋性抑制抗體的產生。

結論

IVIG使用在肌無力上，並沒有獲得當局任可。現今尚有沒有大的臨床研究。 有些學者任為臨床反應個體性差異大，並且IVIG費用昂貴，不建議使用。其效益性需在評估。 不過Edward Arsura先生本身作12>位病人的臨床報告發表文章。 認為IVIG沒有明顯且急性的毒性容易與其他治療方式併用，將來IVIG會成為治療MG的重要輔助性治療藥， 因它單獨使用效用不理想。再者IVIG快速的onset時間將成為尋找適當藥物治療的橋樑。 IVIG也將會成為血漿置換的替代性療法。我們期待吧！

TABLE 1.Clinical Reports of Intravenous Immumoglobulin in MG

	No. of patients	Concomitant medications	Onset of response	Duration of response
Fateh-Moghadam et al	4	AZA	<14days	ND
Gajdos et al	5	None	<15days	25days
Ippoliti et al	7	ZAZ/S	<21days	40days
Devathasan et al	1	AZA/CS	18days	ND
Arsura et al	12	CS	3.6days	52days
Beisinger et al	5	AZA/CS	<14days	ND
Gajdos et al	16	AZA/CS	<10days	ND
Uchiyama et al	6	AZA/CS	NA	NA
Ibars Bonaventrue	2	CS
Cook et al	5	AZA/CS	<7days	60~90days
Kamolvarin et al	2	None	<15days	14days
Sakano et al	1	CS	<14days	210days
Marukjama et al	1	None	<14days	Persistent